Donna e Malattie autoimmuni - Prof. Anna Maria Paoletti

Pubblicato su ICARO n. 36
Luglio 2002

DONNA E MALATTIE AUTOIMMUNI

Prof. Anna Maria Paoletti
Professore Associato di Ginecologia ed Ostetricia
Università degli Studi di Cagliari

1. INTRODUZIONE

1.1. Eziopatogenesi del LES

Il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) è una malattia reumatica infiammatoria cronica ad eziologia ancora sconosciuta e a patogenesi immunitaria. Colpisce i tessuti connettivi di tutto l'organismo. Gli organi più colpiti sono la cute, le articolazioni, il sistema muscolo-scheletrico, quello emopoietico, le sierose, il rene, il sistema nervoso centrale, il cuore ed il polmone. E' quindi una malattia sistemica.
La eziopatogenesi di questa malattia è stata oggetto di numerosi studi che, come sopradetto, non hanno ancora portato ad una identificazione esatta del fattore primario alla base della malattia. Sono state identificate alterazioni in fattori genetici che giocano un ruolo determinante nel modulare i cloni cellulari autoreattivi alla tolleranza immunologica, ma anche fattori ambientali ed ormonali giocano un ruolo chiave nel determinare l'alterata immunoregolazione. Questa si manifesta con modificazioni del linfocita T e B attivato, successiva formazione di autoanticorpi citotossici ed immunocomplessi che provocano il danno della struttura anatomica su cui agiscono.

1.2. Estrogeni

Gli estrogeni sono gli ormoni rappresentativi della funzione ovarica. La secrezione degli estrogeni inizia nella donna all'epoca della pubertà, si mantiene nel corso di tutto il periodo riproduttivo (dalla pubertà alla menopausa), con variazioni cicliche nel corso del ciclo mestruale. Le più alte concentrazioni di estrogeni sono presenti nella fase pre-ovulatoria, cioè subito prima che avvenga l'ovulazione. Alte concentrazioni di estrogeni sono presenti nel corso della fase successiva all'ovulazione (fase luteale), perché in questa fase l'attività combinata di estrogeni e progesterone (altro ormone secreto dall'ovaio solo nel corso della fase luteale, cioè dopo l'ovulazione) esplica un ruolo fondamentale nel processo riproduttivo femminile, perché prepara l'endometrio (mucosa che riveste internamente l'utero) all'annidamento dell'eventuale ovocita fecondato. Le più basse concentrazioni di estrogeni nel corso del ciclo mestruale sono, invece, presenti nel corso della mestruazione, cioè il fenomeno che segue alla desquamazione dell'endometrio, che si verifica proprio perché la struttura ovarica che provvede alla secrezione di estrogeni e progesterone, il corpo luteo, cessa la sua funzione. Con l'esaurimento della funzione ovarica che caratterizza la menopausa, la secrezione di estrogeni manca totalmente.

1.3. Estrogeni e LES

Una delle considerazioni più importanti per ritenere che gli estrogeni giochino un ruolo importante nella eziopatogenesi del LES è dato dalla osservazione che le donne hanno una maggiore suscettibilità alle malattie autoimmuni, e ciò può essere ricondotto al fatto che nelle donne la risposta immunitaria è più elevata rispetto agli uomini. In base alle statistiche di incidenza è stato calcolato che le patologie autoimmuni hanno una frequenza 9 volte più alta nelle donne che negli uomini. La correlazione con gli estrogeni viene ancor più evidenziata dal fatto che la maggiore incidenza della patologia si riscontra nelle donne giovani, quando è massima la secrezione di estrogeni. Invece, con l'aumentare dell'età la suscettibilità alla malattia autoimmune decresce nella donna ed aumenta nell'uomo. Esistono delle importanti connessioni tra estrogeni e sistema immunitario. In primo luogo è da ricordare che recettori per gli estrogeni sono presenti sulle cellule del sistema immunitario coinvolte nel meccanismo patogenetico della malattia autoimmune. Ciò significa che legandosi al suo recettore, che è una struttura che riconosce solo gli estrogeni, questi ormoni possono modificare le funzioni di quella determinata cellula. Gli studi effettuati in vitro hanno dimostrato che con questo meccanismo gli estrogeni stimolano i linfociti T e B. Anche sui moniciti del sangue periferico è stato dimostrato che gli estrogeni riducono il processo di morte cellulare programmata (apoptosi). Quindi, questi esperimenti suggeriscono che gli estrogeni stimolano i linfociti T e B e potenziano la sopravvivenza delle cellule autoimmuni.
In una particolare famiglia di topi, denominata NZB/NZW F1, che costituisce un modello genetico di LES, l'importanza degli estrogeni nel favorire la malattia è suggerita da diverse osservazioni: 1) la malattia si manifesta più precocemente nelle femmine che nei maschi, 2) la malattia è più grave nelle femmine che nei maschi, 3) la castrazione dei maschi seguita da un trattamento con estrogeni peggiora la malattia.
Gli studi effettuati sugli animali spiegano alcune osservazioni cliniche presenti nella donna. Infatti, è stato riportato che l'uso dei contraccettivi orali può favorire la comparsa di LES in donne senza segni clinici o di laboratorio della malattia e, in donne con LES è stato riportato un peggioramento della malattia durante l'assunzione dei contraccettivi orali. Queste osservazioni inducono a ritenere che i componenti dei contraccettivi orali, costituiti da estrogeni (etinilestradiolo) e composti ad attività progestinica, siano in grado di modificare l'assetto del sistema immunitario. Nonostante queste evidenze si accordino per un indubbio ruolo stimolatorio degli estrogeni sulle cellule immuno-competenti, è necessario ricordare che altri ormoni sono in grado di interferire sul sistema immunitario. E' quindi necessario valutare quali essi siano, e quale sia il loro ruolo sul sistema immunitario.

1.4. Androgeni e sistema immunitario

Gli androgeni sono ormoni secreti in grande quantità dalla gonade maschile dopo la pubertà. E' noto che gli androgeni riducono la risposta del sistema immunitario e, per questo motivo, gli uomini sono meno predisposti alle malattie immunitarie. Condizioni che riducono la secrezione di androgeni riducono anche la protezione dal rischio per la malattia autoimmunitaria. Anche nelle donne sono presenti gli androgeni. Tuttavia, nella donna le concentrazioni di androgeni non raggiungono i livelli presenti negli uomini. Nelle donne la fonte di produzione degli androgeni è rappresentata dalle gonadi femminili (ovaie) e dal surrene. L'importanza di una riduzione della secrezione di androgeni quale fattore favorente la malattia autoimmune si può evincere dall'osservazione che nelle donne con LES gli androgeni di provenienza surrenalica e ovarica sono presenti a concentrazioni più basse rispetto a donne non malate, e che anche negli uomini affetti da artrite reumatoide sono presenti livelli di androgeni ridotti rispetto alla norma. Pertanto, è possibile ritenere che nelle donne con LES esistano bassi livelli di androgeni ovarici e surrenalici a cui segue alterato rapporto tra androgeni ed estrogeni, a favore degli estrogeni.

1.5. Prolattina e sistema immunitario

La prolattina (PRL) è un ormone secreto dall'adenoipofisi, ghiandola endocrina di vitale importanza, situata all'interno del cranio, in una zona denominata sella turcica. La PRL non è l'unico ormone secreto dall'ipofisi, che è deputata alla secrezione delle gonadotropine, ormoni che stimolano le gonadi, l'ormone tireostimolante (TSH), ormone che regola la funzione della tiroide, l'ormone somatotropo (growth hormone, GH), ormone deputato all'accrescimento, e l'ormone che stimola il surrene (adrenocorticotropin hormone, ACTH). La regolazione della secrezione di PRL da parte dell'adenoipofisi vede nel sistema dopaminergico il più importante sistema centrale che inibisce la secrezione dell'ormone a livello ipofisario, ove, a livello delle cellule che secernono la PRL (cellule lattotrope) sono presenti recettori specifici per il mediatore del sistema dopaminergico, la dopamina. A livello delle cellule lattotrope agiscono anche altre sostanze che arrivano a questo livello dalla periferia. Tra queste sostanze, gli estrogeni svolgono un ruolo molto importante di tipo stimolatorio. La PRL è un ormone di estrema importanza biologica perché grazie alla sua azione nel corso della gravidanza (periodo nel quale le concentrazioni di PRL sono alte per l'effetto stimolatorio esercitato sulle cellule lattotrope dalle alte concentrazioni degli estrogeni provenienti dalla placenta) la ghiandola mammaria viene preparata alla lattazione. Dopo il parto la secrezione di PRL viene stimolata dal meccanismo della suzione del capezzolo con lo scopo di stimolare la produzione del latte a livello della ghiandola mammaria. Accanto a questa attività biologica principale, è però possibile che la PRL eserciti altre azioni. Per quanto riguarda le correlazioni tra PRL e sistema immunitario, recettori per la PRL sono stati identificati a livello dei linfociti ed è stato anche dimostrato che sebbene la maggior fonte di produzione della PRL sia l'adenoipofisi, anche gli stessi linfociti siano capaci di produrla. E' quindi possibile ipotizzare che condizioni patologiche di iperprolattinemia possano portare ad una aumentata stimolazione del sistema immunitario, il quale potrebbe rispondere con una secondaria ipersecresione di PRL che, a sua volta, potrebbe svolgere un'attivazione paracrina (cioè stimolatoria sulle cellule vicine a quelle dalle quali è stata prodotta). Sulla base delle note correlazioni tra estrogeni e PRL si potrebbe quindi ipotizzare un complesso meccanismo che vede negli estrogeni e nella PRL due importanti stimolatori del sistema immunitario.

Da quanto sopra esposto emerge una prima considerazione: nelle pazienti affette da LES dovrebbe essere sempre effettuata una corretta valutazione della funzione ovarica, con particolare considerazione delle concentrazioni di estrogeni, androgeni e PRL.

2. FERTILITÀ NELLE DONNE CON LES

La fertilità delle donne con LES non è più bassa rispetto a quella di donne sane. E' stato calcolato che la percentuale di gravidanze è 2-2,4 gravidanze /paziente. Tale percentuale è risultata uguale in fase di remissione ed in fase di attività della malattia.
Nonostante ciò, è opportuno considerare alcuni fattori che possono ridurre considerevolmente la fertilità della donna con LES. Tali fattori sono rappresentati dagli effetti collaterali che alcuni dei farmaci necessari per il trattamento del LES possono indurre sul sistema riproduttivo. I cortisonici, soprattutto quando sia necessario aumentare la loro posologia, possono portare a cicli anovulatori perché interferiscono sulla secrezione delle gonadotropine ipofisarie. Allo stesso modo, la presenza di insufficienza renale indotta dal LES può portare a importanti modificazioni endocrine con iperprolattinemia e successiva modificazione della secrezione di gonadotropine. L'effetto negativo del cortisonici è solitamente dipendente dalla necessità di aumentare la loro posologia in occasione di una recrudescenza della patologia. Tuttavia, quando si sia ottenuta la remissione della malattia, è verosimile che la funzione ovarica venga ripristinata. Diversamente, qualora la scelta terapeutica per la remissione della patologia richieda composti più potenti nella modulazione del sistema immunitario, quali metotrexate, ma soprattutto ciclofosfamide (CYS), è possibile che al suo trattamento segua l'insufficienza ovarica, cioè la menopausa.

2.1. Ciclofosfamide ed insufficienza ovarica

La CYS è un composto che esercita un potente effetto citotossico sul sistema immunitario, con modulazione del linfocita T ed inibizione della produzione di immunoglobuline da parte dei linfociti B (Fax and McCune, Rheum Dis Clin North Am 1994;20:265-99). E' sicuramente il farmaco di scelta nelle gravi manifestazioni del LES, quali nefrite proliferativa, coinvolgimento del sistema nervoso centrale, grave trombocitopenia, pneumonite. La non selettività d'azione del composto sul solo sistema immunitario condiziona, tuttavia, la sua tollerabilità per l'insorgenza di effetti collaterali, quali alopecia, intolleranza gastro-intestinale, mucosite, soppressione del midollo osseo, cistite emorragica, predisposizione alle infezione e menopausa precoce. Questa viene indotta dal CYS per l'effetto citotossico sui follicoli ovarici. Gli studi effettuati per chiarire gli elementi che maggiormente condizionano la citotossicità del CYS hanno dimostrato che questa è direttamente correlata alla dose cumulativa del composto utilizzato per ottenere la remissione della malattia e all'età della donna. Quindi, ciò rassicura sulla tossicità del CYS qualora la dose sufficiente per ottenere la remissione sia bassa. In donne di età inferiore a 39 anni che sono state trattate con dosi inferiori a 10 gm non è stato segnalato alcun caso di menopausa precoce, mentre in donne di età maggiore a 40 anni con la stessa dose di trattamento è stata segnalata una percentuale del 25% di menopausa precoce dopo il trattamento. L'uso di una dose cumulativa che superi i 10 gm può, invece, essere di più elevata tossicità sui follicoli ovarici anche in donne di età inferiore a 39 anni (Mok, Lau and Wong, Arthritis and Rheumatism 1998;41:831-7).
Sulla base di queste considerazioni, è opportuno che prima di essere sottoposte a trattamento con CYS le donne affette da LES vengano informate sulla possibilità che oggigiorno le tecniche di fecondazione in vitro consentono che gli ovociti vengano prelevati dall'ovaio, crioconservati e scongelati al momento opportuno. In pratica, una donna che debba effettuare un trattamento con CYS o altri chemioterapici che possono indurre l'effetto citotossico sugli ovociti, potrebbero utilizzare questa opportunità in Centri organizzati a questa tecnica.

3. CORTICOSTEROIDI ED OSTEOPOROSI

Oltre al già citato effetto sul sistema riproduttivo, i corticosteroidi riducono la salute della donna affetta da LES soprattutto per le correlazioni esistenti tra corticosteroidi e osteoporosi. Questa è definita come una alterazione della architettura dell'osso, caratterizzata da una riduzione della componente minerale che porta ad una maggiore fragilità dell'osso e, quindi, alla frattura anche in relazione ad un trauma lieve, che in un osso non osteoporotico non avrebbe causato alcuna fattura. Tra gli elementi più importanti per un corretto mantenimento della salute dell'osso dobbiamo ricordare un adeguato apporto di calcio al collagene osseo e la formazione dello stesso collagene osseo da parte di cellule ossee, denominate osteoblasti. E' da tempo noto che la secrezione di estrogeni da parte dell'ovaio è importante per il mantenimento di una normale funzione degli osteoblasti. Oltre agli estrogeni, è da tempo riconosciuto un effetto trofico esercitato dagli androgeni sugli osteoblasti. Nella donna, fattori che interferiscono sulla secrezione delle gonadotropine, che stimolano la funzione ovarica, interferiscono negativamente sul metabolismo osseo. Ebbene, i corticosteroidi, come già ricordato nel paragrafo precedente, possono alterare i meccanismi di regolazione della secrezione di gonadotropine, ma oltre a ciò agiscono direttamente sugli osteoblasti riducendo la funzione, riducono l'assorbimento di calcio da parte dell'intestino e aumentano l'eliminazione renale del calcio. Queste osservazioni ci inducono a due riflessioni: la donna con LES che solitamente deve far uso di corticosteroidi dovrebbe assumere un adeguato supplemento di calcio (adeguata dieta + supplementazione), effettuare accertamenti sul metabolismo osseo (densitometria, valutazione dei parametri biochimici del metabolismo osseo) e un'adeguata attività fisica. Queste considerazioni sono tanto più importanti se si valuta che le donne affette da LES, indipendentemente dalla terapia con corticosterodi, sono più predisposte all'osteoporosi rispetto alle donne sane. In uno studio pubblicato recentemente (Redlich et al, Ann Rheum Dis 2000) è stato osservato che la densità minerale ossea a livello della colonna lombare e del collo del femore era normale in solo il 39% e il 38.5%, rispettivamente, delle donne con LES valutate. Le concentrazioni di osteocalcina, parametro che esprime il grado di formazione ossea, erano inferiori nelle donne con LES rispetto ai controlli. Tuttavia, tra donne con LES che facevano uso di corticosteroidi e quelle che non ne facevano uso non esisteva alcuna differenza delle concentrazioni di osteocalcina. In entrambi i gruppi di donne con LES (che facevano o non facevano uso di corticosteroidi) le concentrazioni circolanti di testosterone erano significativamente più basse rispetto ai controlli senza LES. Quindi, nelle donne con LES esiste una predisposizione alla osteoporosi che è favorita dalle stesse caratteristiche endocrine già ricordate di ipoandrogenismo.
In post-menopausa quando i problemi della osteoporosi potrebbero peggiorare ulteriormente per la perdita della funzione ovarica sarebbe auspicabile una corretta valutazione della donna con LES e prendere in considerazione una eventuale terapia sostitutiva con estrogeni, importante anche per le altre problematiche correlate alla carenza estrogenica postmenopausale (vedi paragrafo: menopausa nelle donne con LES).

4. GRAVIDANZA E LES

E' stato riportato che le malattie autoimmunitarie peggiorino nel corso della gravidanza. Manifestazioni di media entità di un peggioramento della malattia sono le manifestazioni cutanee, la febbre, le sierosità a livello articolare, l'artrite, l'affaticamento, e la trombocitopenia. Manifestazioni di entità grave sono invece un interessamento, prima inesistente, a livello del sistema nervoso centrale e a livello renale. E' stato anche segnalato che in media nella donna gravida affetta da LES si verificano in media 0.06-0.186 manifestazioni di LES al mese. Ogni trimestre di gravidanza è a rischio per l'insorgenza di manifestazioni lupiche, così come a rischio è il periodo del post-partum. E' quindi evidente che la gravidanza nella donna affetta da LES deve essere programmata nel periodo in cui la malattia lupica è in remissione. Soprattutto queste considerazioni devono essere attentamente valutate qualora sia presente una nefrite lupica che in gravidanza può portare ad insufficienza renale e morte. In ben il 62% dei casi di nefrite lupica attiva è stato osservato un peggioramento della malattia, mentre questo è stato osservato solo nel 7.4% dei casi quando la nefrite lupica era in fase di remissione. Pertanto, il periodo ottimale per il concepimento in caso di nefrite lupica attiva è quello in cui la malattia sia in remissione da almeno 6 mesi, tenendo in considerazione che tanto più è lungo il periodo di remissione della nefrite, tanto minore è il rischio di peggioramento in corso di gravidanza. A questo proposito è bene ricordare che i criteri di remissione sono la normalizzazione del C3 e il raggiungimento di proteinuria non maggiore a 1 g/giorno.

5. LES E GRAVIDANZA

Se è vero che la gravidanza è una condizione a rischio di peggioramento delle malattie autoimmunitarie, è purtroppo vero che la stessa malattia autoimmunitaria crea delle condizioni di rischio per l'evoluzione della gravidanza. Nella donna affetta da LES è alto il rischio di aborto, parto prematuro, ritardo di crescita intrauterino, e morte endouterina. Questi quadri evolutivi della gravidanza nella donna con LES sono causati dalla presenza di eventi trombotici che riducono la perfusione placentare e peggiorano la funzione renale. Tra gli elementi predittivi di un esito infausto della gravidanza nella donna con LES, oltre alla già citata nefrite lupica, devono essere ricordati anche la positività per gli anticorpi antifosfolipidi per le complicanze tromboemboliche associate alla loro presenza. Pertanto, oltre alla programmazione della gravidanza in fase di remissione della malattia lupica, la donna con LES deve essere informata sulla opportunità che sin dalle prime fasi della gravidanza vengano attuate quelle misure atte a prevenire la perdita del feto. Queste misure sono rappresentate dall'uso di farmaci che controllino la malattia e ostacolino l'attivazione della formazione dei trombi a livello del distretto vascolare arterioso e venoso, responsabili come già detto delle complicanze della evoluzione della gravidanza. Queste misure terapeutiche sono rappresentate dall'uso di aspirina a basse dosi in associazione al prednisone oppure dall'uso di eparina (20.000 UI/giorno) associata a basse dosi di aspirina. Recenti studi hanno confermato che l'associazione di un antiaggregante delle piastrine, quale è l'aspirina, all'eparina, che è una sostanza ad attività anticoagulante, permette un buon controllo inibitorio della formazione di trombi.

5.1. Sindrome lupica fetale

Oltre alle già citate complicanze della evoluzione della gravidanza, è fondamentale che la donna affetta da LES venga attentamente valutata prima e nel corso della gravidanza per eventuali fattori di rischio di insorgenza della sindrome lupica fetale. Questa può essere determinata per il passaggio di anticorpi specifici nel distretto fetale.
Alla sindrome lupica fetale appartengono le seguenti manifestazioni cliniche: lesioni lupiche cutanee, manifestazioni epatiche e sistemiche della malattia e il blocco cardiaco congenito (congenital heart block, CHB). Il meccanismo patogenetico delle sopracitate complicanze fetali consiste nel passaggio di anticorpi materni diretti contro le ribonucleoproteine, dapprima localizzate a livello citoplasmatico e quindi nucleare, che danneggiano le cellule costituenti gli organi colpiti. Gli anticorpi riconosciuti capaci di indurre più specificatamente questo meccanismo patogenetico sono: 52kD SSA/Ro, 60kD SSA/Ro e 48kD SSB/La. E' stato calcolato che il blocco cardiaco fetale ha un'incidenza dello 0.005% nella popolazione senza LES e senza anticorpi, un'incidenza dello 0.6% nella popolazione con LES e senza anticorpi, ma di ben 7.2% nella popolazione con LES e presenza di anticorpi. Ciò non significa che la gravidanza nella donne con LES in cui sono presenti questi anticorpi debba essere proibita, ma che la gravidanza deve essere particolarmente seguita prevenendo l'eventuale passaggio di questi anticorpi con trattamenti adeguati, quali l'uso dei corticosteroidi, l'uso di gamma globulina per via endovenosa e, anche, la plasmaferesi. E' anche fuor di dubbio che nelle donne con LES, e soprattutto in quelle in cui sono presenti gli anticorpi anti Ro e anti La, sia indispensabile soffermarsi con particolare attenzione allo studio morfologico e funzionale del cuore fetale con ecografie effettuate da specialisti della materia.

5.2. Farmaci per il LES in corso di gravidanza

I farmaci più usati per il trattamento del LES sono:
* Aspirina
* Salicilati ad alte dosi
* Antinfiammatori non steroidei
* Corticosteroidei
* Idroclorochina
* Azatioprina
* Ciclofosfamide
* Ciclosporina
Di seguito vengono riportati gli effetti collaterali per ognuno di questi farmaci, tenendo però in considerazione che qualora essi debbano essere utilizzati, il loro impiego deve essere continuato e, per alcuni di questi, è fondamentale che il trattamento venga seguito scrupolosamente a meno che il composto non induca effetti teratogeni.

5.2.1. Aspirina
Dosi molto elevate possono indurre prolungato travaglio di parto ed aumento delle perdite ematiche in puerperio.
5.2.2. Salicilati ed antinfiammatori non steroidei
Ad alte dosi possono indurre oligoidramnios, prematura chiusura del dotto arterioso.
5.2.3. Corticosteroidi
Non inducono malformazioni fetali.
Il prednisone, il predinisolone ed il metil-prednisolone sono i farmaci di scelta in gravidanza perché caratterizzati da un minimo passaggio transplacentare.
Il desametazone ed il betametazone passano facilmente la barriera placentare e trovano un'indicazione precisa quando siano presenti gli anticorpi associati al CHB.
5.2.4. Idroclorochina, azatioprina e ciclosporina
Possono essere utilizzati qualora sia richiesta una potente immunosoppressione.
5.2.5. Ciclofosfamide
E' teratogena, deve essere evitata in corso di gravidanza.

E' quindi evidente da quanto sopra esposto che ad eccezione della CYS tutti gli altri composti possano essere utilizzati nel corso della gravidanza dalle donne affette da LES, tenendo in considerazione che è meglio evitare alte dosi di aspirina e antinfiammatori non steroidei nel corso delle ultime settimane di gravidanza.

6. ALLATTAMENTO NELLE DONNE AFFETTE DA LES

Da quanto detto sulle correlazioni tra PRL e LES, è evidente che l'iperprolattinemia indotta dall'allattamento potrebbe interferire negativamente sul LES. Tuttavia, nei casi in cui la donna esprima il desiderio di allattare è importante ricordare le eventuali interferenze di farmaci comunemente utilizzate dalle donne con LES: evitare dosi alte di aspirina, controindicare gli antinfiammatori non steroidei in donne con neonato affetto da ittero, nessuna controindicazione per l'uso di corticosteroidei e idroclorochina, controindicazione all'allattamento per donne che assumano CYS, azatioprina, ciclosporina, metotrexate.

7. CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE PER GRAVIDANZA E LES

In conclusione, non dobbiamo scoraggiare la gravidanza nelle donne con LES. E' importante discutere con la paziente i rischi che il LES ha sulla gravidanza e della gravidanza sul LES, ottimizzare il tempo del concepimento ed una sorveglianza ostetrica accurata in collaborazione con l'immunologo.

8. CONTRACCEZIONE NELLE DONNE CON LES

Come già accennato nel capitolo introduttivo, l'assunzione dei contraccettivi orali nelle donne affette da LES pone alcune problematiche in riferimento al meccanismo modulatorio positivo che gli estrogeni esercitano sulla malattia autoimmune. Pertanto, è opportuno che la donna affetta da LES discuta con il Suo ginecologo il metodo contraccettivo più idoneo in relazione alla sua malattia, al suo stadio e alla possibile presenza di anticorpi antifosfolipidi che da soli costituiscono una controindicazione per l'aumento del rischio della patologia tromboembolica. Nonostante queste considerazioni, è opportuno ricordare che i contraccettivi della terza generazione contengono dosi molto basse di estrogeni, che tra i componenti della pillola sono quelli responsabili di un aumentato rischio della patologia tromboembolica. Pertanto, qualora siano assenti fattori biochimici predisponenti ad un aumento della coagulazione ematica, è possibile prospettare sotto stretto controllo medico, una pillola a basso o bassissimo contenuto di estrogeni oppure i contraccettivi contenenti solo progestinico. L'uso del dispositivo intrauterino (IUD) può aumentare il rischio di infezioni e, quindi, potrebbe essere limitato nella donna con LES. Tuttavia, l'uso di uno IUD medicato al progestinico limita questo rischio e consente una buona efficacia contraccettiva senza effetti collaterali.

9. MENOPAUSA NELLE DONNE CON LES

Grazie alle terapie messe a punto negli ultimi anni, le donne affette da LES raggiungono l'età della menopausa e, in questa occasione si pongono, come per tutte le donne, alcune problematiche correlate alla carenza dell'azione ovarica. Nelle donne affette da LES tutti i problemi della menopausa, da quelli immediati (sintomi neurovegetativi, sintomi psicologici) a quelli intermedi (distrofia vulvo vaginale, perineale, del connettivo, etc) e tardivi (osteoporosi, malattia cardiovascolare, sintomi neurologici), assumono un'importanza maggiore perché esistono ripercussioni delle lesioni specifiche del LES su organi e tessuti e sono presenti gli effetti collaterali indotti dalla terapia cronica a cui queste donne devono sottostare per poter controllare la malattia. Tra questi effetti collaterali, meritano di essere ricordati la predisposizione all'osteoporosi (alte dosi di corticosteroidei esogeni e basse concentrazioni di androgeni endogeni), alterazioni dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadico e menopausa precoce. Quest'ultima è correlata all'uso del CYS e riveste un'importanza notevole perché una più precoce cessazione della funzione ovarica è correlata ad un aumentato rischio di osteoporosi e ad un aumentato rischio di patologia cardiovascolare. A questo proposito è opportuno ricordare che in un recente lavoro pubblicato su Lancet da van der Schown et al (Lancet, 1996) è emerso che su un totale di 12115 donne in postmenopausa valutate, il rischio di malattia cardiovascolare è risultato ben 4.9 nelle donne in cui la menopausa sia occorsa prima dei 39 anni e solo 2.6 in quelle in cui la menopausa sia occorsa tra 50 e 54 anni. Quindi, la donna con LES, ancor più della donna sana, potrebbe trarre vantaggio dalla terapia ormonale sostitutiva (HRT) dopo la menopausa. Tuttavia, è opportuno considerare anche i rischi della HRT e valutare per la donna con LES l'opportunità o meno di affrontarli. Questi rischi sono rappresentati da un peggioramento della malattia tromboembolica e da una interferenza negativa degli estrogeni sul LES. Così come per la pillola, anche per la HRT è stato riportato un aumento di rischio di sviluppare malattie autoimmuni durante assunzione della HRT (Sanchez-Guerrero et al, Ann Intern Med 1995; Meier et al, J Rheumatol 1998). Tuttavia, al fine di ridimensionare i reali rischi della HRT sul LES , è importante ricordare che nelle donne con LES, ma senza patologia tromboembolica non è stato riportato un peggioramento dei sintomi della malattia (Arden et al, Lupus 1994; Mok et al, Arthritis Rheum 1998), che Kreidstein et al (J Rheumatol 1997) hanno segnalato che sebbene i parametri biochimici di LES peggiorino nelle donne con LES trattate rispetto a quelle non trattate con HRT, in quelle non trattate i sintomi della malattia sono più manifesti che in quelle trattate. Nonostante questi dati siano abbastanza rassicuranti, i dati preliminari dello studio SELENA (Safety of Estrogens Lupus Erythematosus National Assessment) pubblicati da Sammaritano et al su Arthritis Reumatol nel 1999 dimostrano una scarsa accettabilità della HRT da parte delle donne con LES, con l'evidenza che solo il 9% delle donne con LES, pur senza patologia tromboembolica, inizia la HRT. Ciò ci rende ragione della necessità che alle donne con LES in menopausa venga illustrato chiaramente che la dose degli estrogeni utilizzati con la HRT raggiunge una potenza estrogenica pari ad 1/6 rispetto a quella degli estrogeni utilizzati nelle pillole a basso dosaggio (Buyon & Wallace, 1997), che i livelli di estrogeni con la HRT sono simili a quelli presenti nelle donne nel corso della fase follicolare del ciclo (Cagnacci et al, 1989) e pari al 20% di quelli del picco ovulatorio (Castelo-Blanco et al, 1995). E' comunque evidente che seppure i dati della letteratura siano rassicuranti è opportuno che prima di intraprendere la HRT venga esclusa la presenza di patologia tromboembolica e che la HRT venga personalizzata cercando di utilizzare le dosi di estrogeni più basse per ottenere l'effetto positivo sui sintomi immediati e di prevenzione delle patologie tardive, che venga utilizzato un progestinico capace di potenziare l'effetto degli estrogeni a livello osseo e che, allo stesso tempo, sia caratterizzato da una residua attività androgenica così da bilanciare l'azione biologica degli estrogeni. A questo proposito sarebbe importante considerare che un trattamento con un composto quale il titolone, molecola originale capace di esercitare un effetto estrogenico, progestinico e androgenico è tra tutti i composti che fanno parte della famiglia della HRT quello che ha dimostrato nelle donne in postmenoausa di non aumentare il rischio tromboembolico e che in topi geneticamente predisposti al LES (NBZ/NBW) ha dimostrato di prevenire i sintomi da autoimmunità.

10. CONCLUSIONI

Non è possibile concludere su un argomento così vasto e complesso quale quello delle correlazioni tra LES e problematiche femminili. E', tuttavia, possibile ritenere che il miglioramento della conoscenza di questa patologia e della sua terapia offrirà sempre nuove prospettive anche in campo ginecologico in relazione alle diverse problematiche che si presentano alla donna in relazione alla fisiopatologia della riproduzione, della gravidanza, della contraccezione e della menopausa.

Autore: Prof. Anna Maria Paoletti
Professore Associato di Ginecologia ed Ostetricia
Università degli Studi di Cagliari,
Dipartimento Chirurgico Materno-Infantile e di Scienze delle Immagini,
Clinica Ginecologica Ostetrica e di Fisiopatologia della Riproduzione Umana (Direttore Prof Gian Benedetto Melis)
Via Ospedale 46, 09124 Cagliari
Telefono +39 070 652797
FAX +39 070 668575
E-mail paoletti@freemail.it