Pubblicato su ICARO n. 31

IL LES PEDIATRICO

A.ROTICIANI, R. COVIELLO, P.FIASCHETTI, S.DONANNO, M. BOVE, M.FIORILLI
Dipartimento di Medicina Clinica, Università di ROMA "La Sapienza"

tratto dalla Rivista di Immunologia Pediatrica n. 1 - Aprile 2000

Il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) è una patologia autoimmune caratterizzata da numerose manifestazioni cliniche, ad eziologia sconosciuta, che colpisce prevalentemente il sesso femminile ( rapporto femmine: maschi 9:1 dopo i sedici anni); ha una incidenza di 50-70 casi per milione di abitanti. Sono coinvolti nella patogenesi fattori di tipo genetico (HLA), di tipo ormonale (estrogeni), di tipo ambientale e immunologico. Caratteristica del LES è la deposizione tissutale di immunocomplessi (composta da ab-anti-DNA e DNA) e lo stato d’attivazione dei linfociti B.

La diagnosi di LES è basata sulla positività di almeno quattro dei seguenti criteri (anche non contemporaneamente): rash a farfalla, rash discoide, fotosensibilità, ulcere orali e orofaringee, artrite non erosiva che interessa almeno due articolazioni, sierositi, (pleuropericarditi), nefropatia, (proteinuria persistente> 0,5 gr/ 24h, sedimento patologico) neuropatia (crisi epilettiche, convulsioni, psicosi), disordini ematologici (anemia emolitica Hb<12gr/di, leucopenia<4000 G.B.mm, linfopenia <1500 mm.), disordini immunologici (presenza di ANA, ab-antidsDNA, ab-antiSm). (Criteri A.R.A: rivisitati nel 1997).

Il 15% dei casi di LES si manifesta prima dei 16 anni d’età con un rapporto F:M di 4,5-6:1.

Il 20% dei casi ha un esordio clinico prima dei 10 anni:
L’esordio del LES pediatrico di solito è caratterizzato da artralgie, rash malare, febbre e malessere, ma può esordire anche con manifestazioni atipiche come una tetraplegia, una parotite, una tosse persistente o dolori addominali.

Il LES pediatrico si differenzia da quello dell’adulto per un coinvolgimento renale più esteso e più frequente, manifestazioni ematologiche e neurologiche più gravi.

Il 25% dei casi di LES pediatrico ha una classe I-II di glomerulonefrite alla biopsia renale, contro il 45% del LES dell’adulto; il 65% ha una classe III-IV contro il 30 –60% dell’adulto.Questi casi hanno una maggiore possibilità di andare verso l’insufficienza renale; il 9% dei LES pediatrici ha una classe V di coinvolgimento renale contro il 27% dei LES dell’adulto (questi casi hanno una prognosi meno grave dei precedenti).

Anche le manifestazioni cliniche di coinvolgimento renale sono più frequenti nel LES pediatrico: ipertensione 14% (3,4% nell’adulto), proteinuria 71% (44% nell’adulto), ematuria 69% (contro il 25%nell’adulto), cilindruria 39% (15% nell’adulto), elevazione della creatininemia 25% (7 % nell’adulto).

La prognosi è influenzata sia dal grado di coinvolgimento renale (la sopravvivenza a dieci anni per le classi III e IV è del 67%) sia dai segni clinici (i pazienti con ipertensione, ipocomplementemia e aumento della creatininemia hanno una prognosi infausta).

Le manifestazioni neurologiche del Lupus Eritematoso Sistemico Pediatrico (presenti nel 40% dei pazienti) sono: convulsioni, accidenti cerebro-vascolari acuti, neuropatie, mieliti trasverse, psicosi, depressione, sindrome ansioso-depressiva, stati catatonici, deficit di apprendimento e della memoria.

Soprattutto le manifestazioni psicotiche sono correlate con la presenza di anticorpi anti-ribosomi P.

Due sono i sintomi che hanno nel LES pediatrico un’incidenza maggiore e una maggiore intensità rispetto a quello dell’adulto: la corea e la cefalea.

La diagnosi e la stadiazione del coivolgimento del CNS non è facile, poiché mancano criteri diagnostici uniformemente accettati e poiché vi sono punti di vista diversi sull’utilizzo delle metodiche radiologiche e tomografiche.

Negli ultimi anni si sono aggiunte alla TC e RMN, la SPECT e la PET. Queste indagini valutano il flusso ematico cerebrale e il metabolismo del CNS, ma non sono ancora uniformemente utilizzate per l’elevata positività d’immagini patologiche anche in pazienti asintomatici.

Un aspetto molto importante del Lupus Eritematoso Sistemico del bambino è la presenza di anticorpi anti-fosfolipidi (anticorpi anti-cardiolipina e Lupus anticoagulant).

Gli anticorpi anti-cardiolipina (ACL) sono autoanticorpi che reagiscono con fosfolipidi anionici a conformazione esagonale; questi autoanticorpi sono rivolti verso componenti fostatidiche dell’antitrombina III, della b2-glicoproteina1, delle cellule endoteliali, inoltre provocano attivazione delle piastrine, inibiscono la produzione di prostaciclina, interferiscono con la proteina S, quindi favoriscono una diatesi trombotica. Il Lupus anticoagulant è caratterizzato dalla presenza di fattori circolanti diretti contro componenti della cascata coagulativa, come il complesso attivatore della protrombina (fattore V, fattoreXa e fosfolipidi) e il complesso trombina-trombomodulina, che provocano un allungamento del PTT (anche questi fattori circolanti favoriscono episodi di trombosi artero-venose e raramente vi è una diatesi emorragica).

Il 20% dei pazienti pediatrici è permanentemente positivo per ACL o LAC, il 40-60 % è transitoriamente positivo, con un rischio di eventi tromboembolici, per entrambi i gruppi, aumentato di 28 volte rispetto ai LES pediatrici negativi per anticorpi anti-fosfolipidi.

Le manifestazioni cliniche associate alla presenza degli anticorpi anti-fosfolipidi sono trombosi arteriose e/o venose degli arti inferiori e superiori, embolie polmonari, aborti spontanei ricorrenti, trombosi del seno sagittale, ischemie cerebrali fino a quadri di encefalopatia multi infartuale post-ischemica.

Nei pazienti con LES pediatrico e con anticorpi anti-fosfolipidi (tre positività in sei mesi), in assenza di sintomatologia o d’immagini radiologiche di pregresse lesioni ischemiche, va iniziata una terapia che si basa su farmaci anti-aggreganti (Ticlopidina o aspirinetta). Se invece oltre alla positività auto-anticorpale vi è sintomatologia clinica anche pregressa, si deve instaurare una terapia anticoagulante (dicumarolici, ecc.) mantenendo i valori dell’INR tra 2,5 e 3,5. Nei pazienti pediatrici con assenza di ACL o LAC il rischio di eventi trombotici o ischemici e’ del 5%.

La terapia del LES pediatrico è simile a quella dell’adulto e negli ultimi anni è cambiata poiché molti sono i farmaci ora a nostra disposizione.

Il farmaco di base meglio conosciuto è il corticosteroide, che deve essere presente in tutti gli schemi terapeutici: Prednisone, Metil-prednisolone, Desametasone e Deflazacort sono i cortisonici più noti e più efficaci.

La dose giornaliera va da 0,2mg/kg/die a 1mg/kg/die fino a posologie i.m. o e.v. di 2mg/kg/die in caso di necessità. Durante tale trattamento bisogna controllare alcuni parametri quali la glicemia, il metabolismo lipidico, eventuali patologie oculari (cataratta), l’insorgenza di miositi, lo sviluppo corporeo e delle metafisi ossee per la crescita staturale (soprattutto nei bambini si cerca di privilegiare la somministrazione a giorni alterni per non inibire l’asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene).

Nell’ultimo anno sono stati pubblicati alcuni studi che hanno dimostrato che l’uso dei corticosteroidi provoca nel tempo alterazioni della massa ossea (crescita della massa ossea nei bambini trattati inferiore del 3,5% rispetto ai coetanei sani), osteoporosi, alterazioni della mineralizzazione ossea, aumento dell’attività degli osteoclasti, diminuita attività degli osteoblasti; questi studi hanno anche confermato che la maggiore perdita di massa ossea avviene nei primi sei mesi del trattamento con corticosteroidi e che l’attività fisica e una dieta ricca di calcio possono rallentare questo processo.

Un altro farmaco entrato nelle linee guida terapeutiche è la Ciclosporina A (CsA, Sandimmun), immunosoppressore specifico dei linfociti T che agisce inibendo il rilascio di IL-2 dai linfociti bloccando la trascrizione a livello del nucleo. La posologia per o.s. è di 3-5mg/kg/die e può essere usata per lunghi periodi anche nei bambini al di sotto dei 10 anni.

La ciclosporina funziona anche nelle sindromi nefrosiche non solo attraverso il meccanismo d’azione immunosoppressivo, ma soprattutto regolando la sintesi di prostaglandine a livello delle arteriole prerenali. La CsA è un farmaco nefrotossico e durante tale trattamento è necessario controllare nel tempo la creatininemia (se aumenta del 30% il farmaco va sospeso o diminuito di dosaggio). Durante il trattamento con CsA bisogna valutare anche altri effetti collaterali: ipertensione arteriosa, dislipidemie gravi, tremori, ipertricosi, ipertrofia gengivale.

In recenti studi è stata dimostrata l’efficacia della ciclosporina A nelle nefriti lupiche pediatriche (anche con grave proteinuria) in associazione con i corticosteroidi con buoni risultati soprattutto come risparmiatore di cortisone. Altro principio farmacologico molto importante è la Ciclofosfamide, alchilante delle basi azotate del DNA che agisce come immunosoppressore bloccando le cellule in fase di divisione o d’attività. E’ il farmaco di prima scelta nelle fasi d’urgenza, di riattivazione grave della malattia ma soprattutto nel Neuroles e nelle nefropatie gravi.

Si usano posologie di 500-1000 mg/m2/mese fino a 6gr totali (12gr in casi molto impegnativi), seguiti da boli di 1 gr. Ogni 2-3 mesi; spesso è associato a boli e.v. di metil-prednisolone o di desametasone (1-2mg/kg/set.). Questi schemi terapeutici sono molto efficaci nelle manifestazioni neurologiche del LES e nelle nefropatie di classe III o IV in fase d’attività.

La ciclofosfamide ha tre effetti collaterali: la teratogenicità (le donne in età fertile devono essere informate adeguatamente), l’aplasia midollare (bisogna controllare l’emocromo dall’ottavo al quattordicesimo giorno dopo l’infusione), la cistite emorragica (il paziente durante l’infusione e nei giorni successivi va idratato abbondantemente con 1-2 litri di acqua il giorno e deve fare l’esame delle urine ogni 14 giorni).

Altro presidio farmacologico ormai entrato negli schemi terapeutici è il Methotrexate, farmaco ben tollerato ed efficace nei LES pediatrici. E’ un analogo dell’acido folico usato per anni come chemioterapico nei tumori solidi. Nelle malattie autoimmuni è usato in associazione a corticosteroidi e ciclosporina anche nei bambini sotto ai 10 anni. Il dosaggio usato negli schemi d’associazione è di 10-15-20 mg/set. Per o.s. o i.m. ed ha vari effetti collarerali: come l’aplasia midollare e l’epatite, per la qual è necessario tenere sotto controllo le transaminasi GOT e GPT e la gGT. Il Methotrexate è attualmente uno dei farmaci più usati nei Les pediatrici, soprattutto nei casi con forte impegno artritico, ma recenti studi hanno rivelato un’efficacia limitata nel tempo sia come risparmiatore di cortisonici, sia come risultati clinici e tollerabilità sistemica.

L’Azatioprina è un analogo delle basi azotate del DNA e viene usata nel trattamento dei LES in particolare nelle fasi di remissione clinica della malattia; i dosaggi standard sono di 2-2,5mg/kg/die e gli effetti collaterali sono gli stessi del Methotrexate, soprattutto l’aplasia midollare e l’epatite iatrogena. Il trattamento con Azatioprina va continuato per almeno sei mesi per avere risultati sistemici. Di solito è usata in associazione con i corticosteroidi per il suo effetto di sparing o come proseguimento di trattamenti combinati ciclofosfamide-cortisone.

Altro presidio terapeutico sono le Gammaglobuline umane per via e.v. ad alti dosaggi (400mg/kg/die per tre giorni il mese per almeno sei mesi): questo trattamento è molto efficace nelle Trombocitopenie autoimmuni LES-correlate e nelle nefropatie lupiche dell’adulto in fase d’attività. Oltre ad essere terapeuticamente molto efficace, il trattamento con Gammaglobuline non ha effetti collaterali, se non rarissimi casi di necrosi tubulare acuta. Non c’è molta esperienza nell’uso delle gammaglobuline umane per via e.v. nei Les pediatrici.

L’Idrossiclorochina (farmaco antimalarico) si usa da anni nelle malattie autoimmuni, agisce inibendo la liberazione degli endosomi cellulari ed ha una potente azione anti-infiammatoria e immunosoppressiva. Si somministra per via o.s. al dosaggio di 1-2 mg/kg/die, essendo tossica per la retina è controindicata nei pazienti con retinopatie su base vascolare (prima di somministrarla è necessario far effettuare al paziente un videat oculistico con studio del fundus oculi). Gli antimalarici sono i farmaci più usati dai pediatri reumatologi in tutto il mondo e sono utilizzati nei LES dell’adulto con coinvolgimento cutaneo grave. Recenti studi hanno dimostrato che nelle terapie combinate, se sono iniziati prima dei corticosteroidi, hanno un effetto di riduzione del colesterolo ematico del 50%.

Vi sono poi altri immunosoppressori di recente uso nei trials clinici quali il Tacrolimus (FK 506) e il Mofetil-Micofenolato. L’FK 506 è un immunosoppressore specifico dei linfociti T, che agisce sulla trascrizione del RNA per IL-2 e altre citochine e si usa al dosaggio di 1-3 mg die.

Il Tacrolimus, nato anch’esso per i trapianti d’organo, negli ultimi due anni è stato impiegato soprattutto nelle patologie autoimmuni dell’apparato gastroenterico (enterite autoimmune), ma si sta valutando un suo utilizzo nelle malattie autoimmuni sistemiche in vari trials clinici.

Attualmente il Tacrolimus è utilizzato nelle vasculiti cutanee o nelle panniculiti resistenti agli altri trattamenti o nei casi di patologia non responder a nessun farmaco. E’ consigliabile una concentrazione ematica tra 10 e 20 mcg/ml controllandola ogni trenta giorni.

Il Micofenolato, un immunosoppressore ad azione simile all’Azatioprina (agisce sulla sintesi delle basi puriniche) è stato usato finora nelle fibrosi retroperitoneali idiopatiche, ma sono in corso diversi studi per la valutazione della sua efficacia nelle patologie autoimmuni. Questi trials hanno utilizzato il micofenolato solamente nel LES dell’adulto e in casi di non risposta a trattamenti convenzionali.

Vi sono trials clinici in fase I-II che stanno verificando l’efficacia di nuovi farmaci per le malattie autoimmuni, farmaci con diversi approcci e diversi meccanismi d’azione: anticorpi monoclonali anti-CD40, anticorpi monoclonali anti-TNFa, inibitori della formazione di immunocomplessi (LJP394), DNAasi ricombinanti, anticorpi anti-C5a, anticorpi monoclonali anti-IL-10, Talidomide, Clorodeossiadenosina. E’ inoltre interessante osservare quali sono i trattamenti immunosoppressivi più usati dai pediatri degli USA e del Canada nel LES pediatrico (tab. II).

E’ ormai dimostrato da diversi trials clinici che il trattamento del LES pediatrico è orientato verso un’associazione tra corticosteroidi e immunosoppressori; quest’associazione è più efficace clinicamente e permette un risparmio di cortisonici, evitando a questi piccoli pazienti gli effetti collaterali di terapie che dovranno effettuare per molti anni.