Relazione presentata all'incontro Medici - Pazienti 
tenutosi a
GENOVA: Sabato 13 Novembre 1999                      pubblicata su ICARO n. 30

 

Le nuove terapie del LES

Dott. Gilberto Filaci - DI.M.I. - UniversitÓ di Genova

 

Nel corso degli ultimi 20-30 anni la terapia del LES ha compiuto importanti progressi. Tale fatto ha reso le curve relative all'attesa di sopravvivenza dei pazienti affetti praticamente sovrapponibili a quelle dei soggetti sani. In piu', anche la qualita' della vita dei pazienti e' notevolmente migliorata. Tali successi non devono far dimenticare, pero', che esistono ancora oggi delle forme cliniche di LES e/o degli stati d'attivazione di malattia particolarmente aggressivi e potenzialmente fatali. Pertanto, continua ad essere un impegno doveroso la ricerca di nuovi farmaci e/o strategie terapeutiche. In particolare, i progressi registrati nell'ultimo decennio permettono oggi di ipotizzare che anche l'immunoterapia e la terapia o immunoterapia genica potranno presto affiancarsi alla tradizionale terapia farmacologica. Il presente articolo intende analizzare le novita' terapeutiche piu' promettenti che potranno diventare applicative nel futuro prossimo.

Per quanto riguarda la terapia farmacologica, risalto va dato a due nuovi farmaci immunosoppressori (Micofenolato mofetil e FK506). I farmaci immunosoppressori costituiscono il cardine della terapia del LES. Sia i cortisonici alle dosi adoperate nelle fasi di acuzie, sia i chemioterapici come la ciclofosfamide sono efficaci perche' determinano l'inibizione funzionale e/o la morte dei linfociti attivati. Purtroppo, il farmaco immunosoppressore per antonomasia, la ciclosporina, e' poco efficace nella terapia del LES. Pertanto, occorre identificare nuovi prodotti capaci di manifestare una maggiore efficacia d'azione associata a minori effetti collaterali. I due farmaci sopra citati appaiono molto promettenti da questi punti di vista. Essi sono gia' stati utilizzati nella terapia di modelli di lupus animale determinando la parziale regressione della patologia. Entrambi sono stati sperimentati con discreto successo anche nel LES umano in sporadici casi di soggetti con malattia severa non responsiva ai classici immunosoppressori. E’, pertanto, attesa una sperimentazione clinica controllata, svolta su casistiche adeguatamente ampie da consentire di trarre conclusioni precise sulla loro reale efficacia.

Il sistema endocrino si presenta quale altro possibile bersaglio farmacologico. Partendo dall'osservazione epidemiologica che le donne sono affette dalla malattia con frequenza circa 10 volte maggiore degli uomini, sono stati condotti alcuni studi, sia nell’animale da esperimento sia nell’uomo, con sostanze capaci di inibire l'attivita' degli ormoni sessuali femminili, estrogeni e prolattina. I risultati sembrano suggerire l’esistenza di un modico vantaggio terapeutico con l’utilizzo di tali farmaci. Peraltro, non e’ possibile al momento dire con assolutezza se tali sostanze troveranno una precisa indicazione terapeutica nel LES, in associazione ai farmaci steroidei e non classicamente adoperati.

La sempre maggiore conoscenza dei circuiti di attivazione del sistema immunologico, unita alla disponibilita' di anticorpi specifici contro rilevanti molecole di attivazione dei linfociti, apre la possibilita' di modulare a scopo terapeutico l'attivita' del sistema immune. In particolare, alcuni anticorpi monoclonali rivolti contro recettori linfocitari sono stati utilizzati in modelli di lupus animale. Sebbene i risultati ottenuti siano altamente preliminari, essi dimostrano che tali sostanze sono potenzialmente provviste di un buon indice terapeutico. Soprattutto, essi confermano che l'idea di utilizzare questa nuova via di intervento immuno-biologico nel trattamento del LES potrebbe in futuro condurre al raggiungimento di significativi successi terapeutici.

Senz'altro, il modello di terapia che apre le piu' interessanti prospettive (non solo nel campo delle malattie autoimmunitarie) e' costituito dalla terapia e immunoterapia genica. Si tratta della possibilita' di inserire nel patrimonio genetico dell'organismo nuovi geni capaci di sostituire quelli non o mal funzionanti, oppure di indurre una risposta immunologica stabile contro antigeni selezionati. Tutto cio' e' consentito dai progressi compiuti negli ultimi dieci anni nel campo della biologia molecolare ed ingegneria genetica. Infatti, e’ possibile adesso costruire dei vettori genici capaci di far integrare nuovi geni nelle cellule dell’organismo ospite. L’utilita’ di tali metodiche e’ comprensibile sulla base delle seguenti considerazioni. La comparsa del LES e’ associata alla presenza nel paziente di alcune varianti geniche la cui funzione riguarda i processi di attivazione delle risposte immunologiche, la riparazione dei danni del DNA cellulare e l’induzione di morte programmata cellulare. Inoltre, le molecole endogene (autoantigeni) contro le quali la risposta immunitaria del LES e’ rivolta sono adesso conosciute. E’ ipotizzabile in un futuro non lontanissimo poter introdurre geni capaci di "correggere" l’assetto genetico del paziente agendo, quindi, "a monte" sulle cause predisponenti al LES; cosi’ come e’ pensabile agire "a valle" sulla stessa risposta autoimmunitaria tramite programmi di vaccinazione genica ad attivita’ tollerogenica, tale, cioe’, da indurre inibizione della risposta immunologica nei confronti degli autoantigeni. Naturalmente, queste prospettive terapeutiche, sebbene affascinanti ed avveniristiche, necessiteranno di attenti studi sperimentali in centri di ricerca di alta specializzazione e qualita’ prima di poter essere applicate nell’uomo.